重度抑郁障碍（MDD）是一种复杂的心身衰弱精神障碍，估计约占全球残疾的10%；据世界卫生组织称，这是目前世界范围内导致残疾的主要原因。典型症状包括抑郁情绪、焦虑、欣快感减退和认知障碍，这些症状都会深刻影响患者的生活质量。

尽管在过去几十年中，世界投入大量资金用以研究抑郁症的病因、进展和生物学方面，但其分子和细胞基础仍不明确。人们越来越坚信抑郁症并不完全是大脑的功能障碍，而是表现为一种全身性疾病，对所有主要的身体系统都会造成影响。

药物和CBT治疗

抗抑郁治疗通常涉及5-羟色胺能（serotonergic）和去甲肾上腺素能（noradrenergic）系统的治疗。然而，这些抗抑郁药并不理想：

  因为它们起效缓慢，副作用严重，有时会降低患者的依从性，从而限制其疗效。

   此外，据估计，大约三分之一的DDD患者通过一线抗抑郁药治疗后进入缓解期。

而那些对一种或多种适当的抗抑郁药物治疗，以及适当的治疗持续时间和剂量没有反应的难治型抑郁症（treatment-resistant depression）大大增加了MDD的负担。

认知行为疗法（CBT）是一种越来越重要的干预措施，它建立在这样的假设之上：即，不正确的信息处理方式和不准确的信念为重复的消极思维奠定了基础，这些信念在抑郁症中起着至关重要的作用，当这些观念受到挑战时，就可以减少急性痛苦或防止未来症状复发。这一策略在临床上得到广泛应用，并已证明在焦虑和精神病患者中可导致神经可塑性和大脑连接的调节。

目前，人们正在努力了解导致抑郁症的病因，希望能够利用这些病因进行治疗。三个值得注意的因素是：

       压力和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴；

      炎症和异常免疫系统激活；以及

      肠道微生物群

免疫系统、压力和肠道微生物群之间的平衡失调可能导致抑郁症的形成、维持和进展。

压力与抑郁

抑郁症是一种压力相关障碍（ stress-related disorder），目前的信条是，消极生活事件（包括早期生活事件）引起的压力会导致这种衰弱性障碍的发展、表现和神经进展（neuroprogression）。这种不利的生活事件被身体视为对体内平衡的威胁，导致促进适应这些挑战的生理反应，即体内平衡。

然而，由于系统（包括HPA轴）的反复过度活动或不活动，这种调整可能会给生物体带来巨大的生理代价，导致非稳态负荷（allostatic load）增加，这种非稳态负荷已被概念化为代表反复应激暴露后身体磨损的生物影响。

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴

总的来说，压力可以被看做是一种对刺激的必要的进化反应，这种刺激会激活身体中战斗或逃跑机制，对于任何生物体的生存而言，战斗和逃跑机制都是必不可少的（Dhabhar 2014）。在哺乳动物中，这种反应由HPA轴介导，HPA轴是一种负反馈系统，用以调节压力的生理反应。

下丘脑-垂体-肾上腺轴 hypothalamic– pituitary–adrenal

在几秒钟到几分钟内，HPA 轴的激活使有机体能够通过——优先考虑防御行为所必需的功能（如认知和能量供应）而不是与营养相关的生理功能（如消化）——来应对威胁。

HPA轴的激活 激活下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）神经元分泌出精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）和促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF），进而促进垂体前叶促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的产生和分泌。

ACTH诱导肾上腺皮质产生和分泌盐皮质激素和糖皮质激素（啮齿类动物为皮质酮，人类为皮质醇）进入血液。因此，高水平的皮质醇通过一种负反馈机制抑制ACTH和CRF的进一步释放，这种负反馈机制通过皮质醇与垂体、PVN和海马中的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptors, GRs）结合而起作用。这导致系统急性激活后返回到生理状态。

肾上腺皮质释放的糖皮质激素与GRs相互作用，GRs不仅在HPA轴内表达，而且在整个身体（包括肠道）、免疫细胞和边缘脑区（如海马）中表达。在这里，它们作为转录因子，塑造控制应激行为反应的神经回路的功能和结构组织。

在抑郁症的情况下，HPA轴负反馈回路受损，会导致糖皮质激素的长期升高。

有趣的是，一些抑郁症状，如绝望、睡眠中断、食欲和体重的改变，都与HPA轴受损有关，这部分解释了库欣病（Cushing’s disease，一种以皮质醇分泌过多为特征的疾病）患者经常出现的抑郁症状。

此外，慢性皮质酮（ corticosterone）治疗或慢性应激会导致神经元海马萎缩。还值得注意的是，通过特里尔社会压力测试（Trier Social Stress Test）衡量，抑郁症会导致HPA对急性压力的反应发生改变。

压力导致海马体萎缩

此外，临床神经影像学研究显示，抑郁症患者的海马体体积减少。

因此，反复和严重的压力暴露，特别是在神经发育的敏感期，会促进海马体的重新编程，导致长期的改变，这可能决定对未来压力源的反应，这可能导致一些与压力相关的抑郁样表型。

长期暴露在压力下可导致基因表达改变，这是糖皮质激素作用（或糖皮质激素作用）对基因转录的直接结果，同时还可诱导表观遗传机制，如DNA甲基化、羟甲基化和组蛋白修饰。

这些事件最终导致与情绪和认知相关的大脑区域（如海马体和前额叶皮质）中的遗传因子激活或抑制。特别是在后一种结构中，研究表明，应激和随后过量的糖皮质激素会导致树突萎缩和海马突触可塑性降低。

结语

因此，由于HPA轴的失调，应激诱导的结构和功能异常会导致认知和情感受损，从而导致疾病风险增加，尤其是抑郁症。

值得注意的是，持续的压力暴露导致的非稳态负荷增加不仅会对HPA轴造成压力，还会对几乎所有其他生理系统造成压力，包括心血管系统和免疫系统。

本文转载自微信公众号“心理学空间网”